Tumor Genetics Blog

Alkuperäinen teksti: Reetta Nätkin

In English: On our way to understanding the treatment resistance of prostate cancer

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä länsimaissa. Monesti se diagnosoidaan paikallisena myöhemmässä elämänvaiheessa eikä se läheskään aina vaikuta potilaan elinajanodotteeseen. Kuitenkin osalla potilaista diagnosoidaan edennyt eturauhassyöpä, mille ei ole parantavaa hoitomuotoa. Eturauhassyöpä onkin myös toiseksi yleisin syöpäkuoleman syy miehillä länsimaissa.

Eturauhassyövän eteneminen on androgeeniriippuvaista. Siksi edenneen eturauhassyövän hoidon perustana onkin kastraatiohoito eli androgeenideprivaatio, joka pienentää kehon testosteronipitoisuutta. Alun hyvän vasteen jälkeen hoidon teho kuitenkin vähenee ja lopulta syöpä palaa. Tätä syövän vaihetta kutsutaan kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi. Eturauhassyöpää hoidetaan myös antiandrogeenilääkkeillä. Ensimmäisen sukupolven antiandrogeenit, kuten bikalutamidi, sitoutuu ja inhiboi androgeenireseptoria ja toisen sukupolven antiandrogeenit, kuten entsalutamidi, inhiboi sekä androgeenireseptoria että sen signalointia. Kaikeista huolimatta, lopulta syöpäsolut tulevat resistenteiksi myös näille hoidoille. Myös muun tyyppisiä lääkkeitä ja hoitoja, kuten solunsalpaajia ja statiineja, voidaan käyttää eturauhassyövän hoidossa ja sen herkistämiseksi uudelleen antiandrogeeneille.

Androgeenireseptorilla on iso rooli eturauhassyövän etenemisessä ja se on aktiivisena myös kastraatioresistenssissä. Androgeenireseptorilla on useampia tunnettuja mekanismeja, kuten amplifikaatio, mutaatiot ja transkriptivariantit, joiden avulla sen on mahdollista pysyä aktiivisena androgeenideprivaatiosta ja antiandrogeenihoidoista huolimatta. Androgeenireseptori ei kuitenkaan toimi tyhjiössä. Myös useat muut prosessit ovat käynnissä eturauhassyövässä sen edetessä ja hoitoresistanssien muodostuessa. Näitä prosesseja ei kuitenkaan vielä tunneta täysin ja niiden parempi ymmärrys voisi avata mahdollisuuksia uusille hoitovaihtoehdoille ja mahdollistaa nykyisten hoitomuotojen tehokkaamman hyödyntämisen.

Kaikkia tutkimuksia ei ole mahdollista suorittaa niiden “aidossa” ympäristössä. Tämän vuoksi tarvitsemme malleja, kuten solulinjamalleja. Solulinjamallit mahdollistavat esimerkiksi useiden aikapisteiden tutkimisen, mikä ei olisi mahdollista perinteisten potilasnäytteiden avulla. Teemu Murtola ja hänen tutkimusryhmänsä ovat kehittäneet solulinjamalleja, joita on viljelty pitkäaikaisesti matalassa testosteronitasossa tai antiandrogeenien vaikutuksessa, kunnes ne ovat saavuttaneet alkuperäisen androgeeniriippuvaisen solulinjan kasvutason. Täten nämä mallit jäljittelevät kastraatioresistanssin ja antiandrogeeniresistanssin syntyä mahdollisimman todenmukaisesti. Mitataksemme näiden hoitoresistanssien synnyn aikana tapahtuvia muutoksia ja prosesseja käytämme RNA-sekvensointia, jonka avulla voimme nähdä geeniekspressioiden ja prosessien muutosta.

Ensimmäiseksi olimme kiinnostuneita geeneistä, jotka aluksi muuttavat ekspressiotaan kun solut altistetaan matalalle testosteronitasolle, mutta jotka sitten palautuvat alkuperäiselle ekspressiotasolleen kastraatioresistenssin muodostuttua. Me nimitimme nämä geenit adaptiivisiksi geeneiksi, ja hypoteesimme oli, että nämä geenit ovat tärkeitä syöpäsolujen proliferaatiolle ja sen vuoksi niiden ekspressiotaso pitää palauttaa syövän edetessä. Olimme myös kiinnostuneita geenijoukosta, jotka eivät muuttaneet ilmentymistään alun lyhyt kestoisessa matalalle testosteronitasolle altistumisessa, mutta muuttivat ekspressiotaan kastraatioresistenttien solujen altistuessa korkeammalle testosteronipitoisuudelle. Löysimme useita geenejä molemmista ryhmistä ja näiden joukossa oli geenejä liittyen hormoni- ja rasva-aineenvaihduntaan, immuunivasteeseen, migraatioon ja potilaiden selviämisennusteeseen. Siten näillä geeneillä voi tulevaisuudessa olla kliinistä painoarvoa biomarkkereina tai hoitomuotojen kohteena.

Seuraavaksi olimme kiinnostuneita kahden eri antiandrogeeneille altistetun solulinjan muutoksien eroista. Vertasimme solulinjaa, jolle oli muodostettu suoraan entsalutamidiresistanssi, ja solulinjaa, jolle oli muodostettu resistanssi ensin bikalutamidille ja sitten entsalutamidille. Vertailimme näiden solulinjojen muutoksia hoitoresistanssin synnyn aikana sekä hoitoresistanssien synnyn jälkeen. Tulokset viittasivat siihen, että näiden kahden eri hoitolinjan välillä on vaihtoehtoisia prosesseja ajamassa syövän proliferaatiota ja migraatiota. Myös androgeenisignaloinnin aktiivisuudessa oli eroa näiden kahden eri hoitoresistenssin muodostumisen jälkeen.

Tavoiteena on hoitaa eturauhassyöpäsoluja niin, että ne pysyisivät mahdollisimman herkkinä ja vastaanottavaisina seuraaville hoitomuodoille tai mahdollisesti löytää uusia vaihtoehtoisia tehokkaampia hoitomuotoja. Esimerkiksi, olemme mitanneet solulinjojemme herkkyyttä solunsalpaajalle, dosetakselille, ja olemme myös kiinnostuneita tähän liittyviin transkriptomisiin muutoksiin. Teemu Murtolan ryhmällä on vahva tausta lipidi- ja kolesterolimetabolian tutkimuksesta eturauhassyövässä. Siten, olemme tutkineet myös statiinin vaikutuksia yhdessä antiandrogeenien kanssa solulinjoissamme. Useita vaihtoehtoja ja reittejä on silti tutkimatta, ja meidän luoma solulinjamalli on todistanut olevansa hyvä mahdollisuus ja ympäristö tämän tutkimuksen jatkamiseen kohti syvempää ymmärrystä vielä vähemmän tunneituista prosesseista ja kohti tehokkaampia vaihtoehtoisia ja kohdennettuja hoitomuotovaihtoehtoja.

Kiinnostaako syöpätutkimus? Haluatko kuulla lisää Kasvaingenetiikan tutkimuksen huippuyksiköstä? Seuraa blogia, löydät meidät myös Instagramista @tumorgenetics ja Twitter/X:stä @CoEinTG