Tumor Genetics Blog

Alkuperäinen teksti: Joonas Uusi-Mäkelä

In English: Room for improvement – how does the accessibility of chromatin change in prostate cancer?

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä länsimaissa. Onneksi se usein diagnosoidaan paikallisena ja myöhäisessä iässä, jolloin sillä ei välttämättä ole negatiivista vaikutusta elinaikaan. Joissain tapauksissa tauti on kuitenkin ehtinyt jo edetä, ja sitä ruvetaan hoitamaan. Hoito toimiikin aina jonkin aikaa, mutta hoidon heikkeneminen johtaa sitten niin sanottuun kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään (CRPC), josta ei voi parantua. Tämän seurauksena eturauhassyöpä onkin miesten toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy länsimaissa.

Tutkimuksemme lähtökohta onkin selvittää, mitä muutoksia soluissa tapahtuu, kun ensin normaalit solut kehittyvät paikalliseksi syöväksi ja sitten paikallinen syöpä kehittyy CRPC:ksi. Tutkimuksemme uniikkeina piirteinä ovat ensinnäkin näytesarja, joka sisältää kliinisiä näytteitä potilailta. Sarjassa on näytteitä, jotka on kerätty potilailta, joilla on hyvänlaatuista eturauhasen liikakasvua, potilailta, joilla on paikallinen syöpä ja potilailta, joille on kehittynyt CRPC. Tämän näytesarjan avulla kykenemme vertaamaan, mitä muutoksia pitää tapahtua, että ensin paikallinen syöpä ja sitten CRPC kehittyy. Tutkimuksemme toinen uniikki piirre on kromatiinin avoimuudesta kertova data, jota ei tähän mennessä ole yksityiskohtaisesti vertailtu eri eturauhassyövän vaiheiden välillä.

Mitä sitten tarkoitetaan kromatiinin avoimuudella?

Kuvittele, että olet suurilla festareilla, jossa iso joukko ihmisiä on kerääntynyt katsomaan suosittua artistia. Olet joutunut eroon ystävästäsi ja yrität löytää häntä päästäksesi kertomaan, että sinun pitää poistua paikalta. Näetkin pitkän ystäväsi parinkymmenen metrin päässä, mutta et pääse hänen luokseen, koska paikalla on vain liikaa tiiviisti pakkautuneita ihmisiä. Samantyyppinen tilanne vallitsee soluissamme.

Jokaisessa solussa oleva perimämme, eli DNA-molekyyli, olisi suoraksi nauhaksi avattuna noin kahden metrin pituinen. Sen täytyykin pakkautua hyvin tiiviisti mahtuakseen solun sisälle. DNA:han on myös aina sitoutuneena iso joukko proteiineja, ja tätä kokonaisuutta kutsutaan kromatiiniksi. Soluissa on myös proteiineja, joiden tehtävänä on säädellä, mitkä geenit ovat milloinkin aktiivisina. Jotta nämä proteiinit pystyvät suorittamaan tehtävänsä, niiden täytyy pystyä sitoutumaan spesifeihin kohtiin DNA-molekyyliä. Joskus ongelmana kuitenkin on sama kuin festareilla: DNA-molekyyli on liian tiukasti pakkautunut, ja proteiini ei pääse viemään viestiään perille oikeaan paikkaan.

Mitä kromatiinin avoimuudelle tapahtuu syövän kehittyessä?

Tutkimuksessamme havaitsimme, että kromatiinin avoimuuden muutokset eturauhassyövän kehityksessä tapahtuivat pääsääntöisesti alueilla, joihin nämä erilaiset säätelyproteiinit haluaisivat sitoutua. Tämä löydös on mielenkiintoinen, koska oletimme löytävämme enemmän eroja alueilta, joissa sijaitsee geenejä, mutta suurin osa muutoksista keskittyikin näille säätelyalueille. Tutkimme myös, minkälaisia säätelyproteiineja voisi sitoutua näille alueille, joiden avoimuus muuttuu eturauhassyövän kehityksen aikana. Erilaisten proteiinien joukko, jotka pystyvät DNA:han sitoutumaan ja geenien ilmenemistä säätelemään, on suuri. Aluksi keskityimmekin vain proteiineihin joiden, aikaisempien tutkimusten perusteella, tiesimme olevan tärkeitä eturauhassoluille ja eturauhassyövälle. Havaitsimme, että paikallisen syövän kehittyessä kromatiinin melkein kaikille avautuville alueille (yli 95%), pystyy sitoutumaan sekä androgeeni reseptori (AR) että FOXA1 nimiset proteiinit. Näistä FOXA1 on mielenkiintoinen, koska sen tiedetään pystyvän avaamaan suljettua kromatiinia muille proteiineille. AR taas on eturauhassyövän kasvulle erittäin tarpeellinen ja ei olekaan yllätys, että sen sitoutumispaikat avautuvat.

Palataksemme festivaali esimerkkiin, niin kuvitellaan, että yrität edelleen päästä ystäväsi luokse. Paikalle saapuu toinen ystäväsi. Hän on iso ja vahva ja pystyy raivaamaan tilaa väentungoksessa. Hän lähteekin menemään edeltä kohti toista ystävääsi, jolloin väkijoukkoon avautuu reitti sinunkin kulkea. Nyt pääset ensimmäisen ystäväsi luokse ja pääset kertomaan hänelle asiasi. Samalla tavalla eturauhassyövässä FOXA1 avaa kromatiinia ja mahdollistaa AR:n pääsemisen sitoutumispaikkaansa ja vaikuttamaan sieltä geenien ilmenemiseen. Erona festivaalitilanteeseen on, että kun kromatiini on kerran auennut se yleensä pysyy avonaisena mahdollistaen myöhemmässäkin vaiheessa AR:n ja muiden proteiinien sitoutumisen.

Mitä kromatiinin avoimuudelle tapahtuu syövän edetessä?

Meitä kiinnosti myös, mitä niillä alueilla, jotka muuttuvat paikallisen syövän kehittyessä CRPC:ksi, tapahtuu. Yllätykseksemme tilanne oli melkein päinvastainen verrattuna paikallisen syövän kehitykseen. Melkein kaikille alueille, jotka sulkeutuvat (yli 95%), pystyi sitoutumaan AR ja FOXA1 proteiineja. Toisaalta tarkastellessa avautuvia alueita näille kahdelle oli sitoutumispaikka tarjolla vain noin puolessa tapauksista. Näyttäisi siis siltä, että CRPC:ssä avautuvat alueet ovat suuremmalti osin muita kuin FOXA1:n avaamia AR:n sitoutumispaikkoja. Tästä herääkin kysymys, mitkä proteiinit näihin paikkoihin pystyvät sitoutumaan ja vaikuttavatko ne geenien ilmenemiseen samalla vai eri tavalla kuin hyvin tunnettu ja tutkittu AR. Onneksi meillä on tästäkin dataa olemassa, mutta tässä kohtaa asiat käyvät melko monimutkaisiksi. Mahdollisia proteiineja, jotka pystyvät sitoutumaan näille paikoille on useita kymmeniä.

Palataan vielä kerran festivaaleille. Edelleen haluat päästä ystäväsi luokse, mutta tällä kertaa paikalla onkin muitakin ystäviäsi. Hekin ovat yleisössä ja sinulla voisi olla heillekin asiaa. Osan luokse voi olla helpompi mennä ja toisten luokse taas vähän hankalampi. Lisäksi osalle sinulla on tärkeämpää asiaa kuin toisille. Ehkä saat taas apua vahvalta ystävältäsi, joka raivaa reitin jonkun luokse. On myös mahdollista, että kun puhut yhdelle ystävällesi, tämä liikkuukin toisen luokse ja saa tämän menemään muualle tai muuten muuttaa tilannetta. Syntyy verkosto, jossa kaikki vaikuttavat kaikkiin muihin ja yksi tärkeä tekijä tässä verkostossa on se, että kuka pääsee kenenkin luokse yleisön läpi.

Mihin voimme jatkaa tästä?

Samanlaisen tilanteen ääressä olemme myös tutkimuksemme kanssa. Meillä on suuri joukko säätelijöitä, jotka voivat sitoutua CRPC:ssä avautuville alueille, ja ne vaikuttavat suureen joukkoon geenejä, jotka sitten saattavat vuorostaan vaikuttaa säätelijöihin. Tämä kaikki muodostaa monimutkaisen säätelyverkon, jonka toimintaa selvitämme. Tavoitteemme on, että nämä uudet löydökset kromatiinin avoimuudesta ja sen vaikutuksesta syövän ja erityisesti CRPC:n kehittymiseen, antaisivat tutkijoille uusia työkaluja löytää keinoja hoitaa eturauhassyöpää, joka koskettaa suurta joukkoa ihmisiä vuosittain. Olemme esimerkiksi havainneet, että vaikka AR vaikuttaa olevan vähemmän oleellinen CRPC:ssä, joukko geenejä, joita se säätelee paikallisessa taudissa, on edelleen oleellisia CRPC:ssä. Näihin geeneihin vaikuttamalla voisimme saada vasteellista hoitoa myös CRPC:ssä.

Kiinnostaako syöpätutkimus? Haluatko kuulla lisää Kasvaingenetiikan tutkimuksen huippuyksiköstä?
Seuraa blogia, löydät meidät myös Instagramista @tumorgenetics ja Twitter/X:stä @CoEinTG